Заболевания, схожие по проявлениям с витилиго (часть 1)



Первичные врожденные дисмеланозы

Классификация

Беспигментный невус (Nevus depigmentosus):

В основе невуса беспигментного лежит понижение активности меланоцитов, но с нормальным количеством внутри кожи. Подобный дерматоз имеет врожденный характер, может встречаться как у мужского, так и у женского пола всех рас. Беспигментный невус характеризуется появлением на поверхности кожного покрова ассиметрично расположенных небольших белых пятнышек округлой или овальной формы с четкими границами. Данный невус кожи чаще всего возникает в детстве, немного реже в юношеском возрасте, не исчезает в течение жизни и не меняет свой цвет.

 

Альбинизм тотальный (Albinismustotalis); Альбинизм частичный (Albinismuspartialis); Альбинизм неполный (Albinoidism):

Альбинизм (лат. albus — белый) — врождённое отсутствие пигмента меланина, который придает окраску коже, волосам, радужной и пигментной оболочкам глаза. Различают полный и частичный альбинизм. В настоящее время считается, что причиной альбинизма является отсутствие (или блокада) фермента тирозиназы, необходимой для нормального синтеза меланина, особого вещества, от которого зависит окраска тканей. В генах, ответственных за образование тирозиназы, могут возникать самые различные нарушения. От характера нарушения зависит степень недостатка пигмента у людей с альбинизмом. У некоторых людей, страдающих данным расстройством, с образованием тирозиназы всё обстоит благополучно, и учёные предполагают, что в подобных случаях, возможно, происходит мутация генов, регулирующих образование другого важного для обмена меланина энзима.

Глазокожный альбинизм 1 ГКА — это расстройство, которое появляется в результате мутации в гене тирозиназы, который находится на 11 хромосоме (band 11q14-21). Несколько разных типов мутаций гена тирозиназы (missense, nonsense и сдвиг рамки считывания) ответственны за появление двух типов ГКА (ГКА 1А и ГКА 1В). Мутация может привести к тому, что тирозиназа будет отсутствовать вовсе или будет производиться пониженный уровень тирозиназы. В первом случае это будет ГКА 1А, а во втором — ГКА 1В. Важная отличительная характеристика ГКА 1 — это наличие видимой гипопигментации при рождении. Большинство людей с ГКА 1 (особенно ГКА 1А) имеют белые волосы, молочно-белую кожу и голубые радужки при рождении. Радужка может быть голубой и очень светлой, она пропускает свет и в окружающем свете или при ярком освещении может приобретать розовый и красный оттенки. Однако с возрастом радужка обычно становится более темной и ее способность пропускать свет может снизиться.

Глазокожный альбинизм 1 А ГКА 1А (классический тирозиназо-отрицательный ГКА) — самая тяжелая форма глазо-кожного альбинизма. Он появляется в результате таких мутаций как nonsense, ошибка рамки считывания, и missense гена тирозиназы на хромосоме 11 (band 11q24). Эти нульмутации продуцируют абсолютно неактивный фермент тирозиназу, что ведет к полному отсутствию производства пигмента меланина в течение всей жизни пациента. Типичный фенотип — это белые голубая полупрозрачная радужка, белые волосы и кожа. На коже нет никаких пигментных изменений, однако могут быть беспигментные невусы. Из-за отсутствия пигментации кожа таких альбиносов не способна загорать. Также повышен риск появления солнечных ожогов и рака кожи. Такой фенотип встречается одинаково во всех этнических и возрастных группах. Острота зрения обычно снижена и составляет около 20/400 (0,05 в десятичной дроби, используемой в России, что соответствует 5 % от нормы). В этом подтипе светобоязнь и нистагм наиболее выражены. Анализ волосяных луковиц на тирозиназу обычно отрицательный.

Глазокожный альбинизм 1 В ГКА 1В (yellow mutant OCA, Amish albinism, xanthous albinism) — продукт мутации гена тирозиназы, который приводит к снижению активности фермента тирозиназы. На сегодняшний день найдено 55 мутаций гена тирозиназы, которые вызывают ГКА 1В. Эти разные мутации ведут к различному снижению активности тирозиназы и являются основной причиной различий в пигментации у альбиносов с ГКА 1B. Различия в пигментации могут варьировать от очень слабой кожной пигментации до почти нормальной. Случается, что кожа человека с альбинизмом может приближаться по интенсивности пигментации к норме и это может привести к ошибочному диагнозу глазного альбинизма (ГА). У таких пациентов пигмент при рождении совершенно отсутствует, что может помешать отличить ГКА 1В от ГКА 1А. Однако, поскольку некоторая тиразиназная активность все же присутствует, у некоторых людей пигментация волос, кожи и глаз с возрастом может увеличиться, а кожа может начать загорать на солнце. У пациентов быстро накапливается желтый пигмент в волосах в первые несколько лет жизни, потом пигмент продолжает накапливаться медленно, преимущественно желто-красный феомеланин в волосах, глазах и коже. Интересно, что пациенты с ГКА 1 В имеют склонность к потемнению ресниц, причем ресницы часто становятся темнее, чем волосы на голове. На радужке появляется светло- или темно-коричневая пигментация, иногда ограниченно по зрачковому краю. Острота зрения колеблется от 20/90 до 20/400 и может повышаться с возрастом. Могут появляться пигментные невусы, однако большинство невусов — беспигментные. Анализ волосяных луковиц на тирозиназу показывает сильно пониженную тирозиназную активность, однако она присутствует.

Температуро-чувствительный альбинизм. Температуро-чувствительный (теплозависимый) альбинизм — это подтип ГКА 1В. Он вызывается мутацией гена тирозиназы, что приводит к появлению температуро-чувствительного фермента тирозиназы. Активность теплозависимой тирозиназы при 37 °C — примерно 25 % от активности нормальной тирозиназы. При меньших температурах ее активность повышается. Фермент неактивен в тех местах, где температура тела высокая (подмышечная область и голова) и активен в более «прохладных» частях тела (руки и ноги). Так как меланин синтезируется только на «холодных» участках тела, волосы на руках и ногах обычно темные, а в подмышечной области и на голове остаются белыми (иногда становятся желтоватыми со временем). У людей с подозрением на ГКА 1А в течение нескольких первых лет жизни — белые волосы и кожа и голубые глаза. Это может быть потому, что температура младенца более высокая на всей поверхности тела, что ведет к снижению активности тирозиназы и к отсутствию пигмента. Однако с ростом человека кожа становится холодней и со временем в ней появляется пигмент. При этом глаза остаются голубыми, а кожа — белой и неспособной к загару. Глаза теплее кожи и, следовательно, в них пигментация не появляется.

Глазокожный альбинизм 2 ГКА 2 (тирозин-позитивный ГКА) — это наиболее распространенный тип альбинизма во всех расах. Это заболевание также аутосомно-рецессивное, но локализуется на другой хромосоме, в отличие от ГКА 1 (band 15q11-13). Мутирующий регион также отсутствует при синдроме Прадера-Вилли (Prader-Willi Syndrome — PWS) и синдроме Ангельмана (Angelman Syndrome — AS), объясняя тесную связь ГКА2 и этих синдромов. При ГКА 1 мутация поражает ген, кодирующий фермент тирозиназу, в то время как при ГКА 2 поражается ген, кодирующий P-белок, а синтез тирозиназы остается нормальным. Человеческий P-ген локализуется на линии band 15q11.2-q12 и он идентичен мышиному p-локусу (мутация вызывает редукцию эумеланина, черного пигмента у мышей, приводя к красному окрасу глаз). Считается, что человеческий Р-ген кодирует белок мембраны меланосомы, вовлеченный в переносе тирозина.

Коричневый ГКА — подвид ГКА 2, проявляющийся исключительно у представителей негроидной расы. Предполагается, что этот синдром может возникать из-за мутаций P-гена, приводя к уменьшенной активности P-белка. Кожа и волосы светло-коричневые, радужка — серая. Со временем волосы и радужка могут потемнеть, в то время как цвет кожи остается по большей части неизменным. Зрительная система характерна, с точечной и радиальной прозрачностью радужки и гипопигментацией сетчатки. Острота зрения варьирует от 20/60 до 20/150.

Глазокожный альбинизм 3 ГКА 3, ранее известный как красный или рыжий ГКА, вызывается мутацией человеческого гена, ответственного за TRP-1. Этот белок является продуктом коричневого локуса у мышей. Эта мутация приводит к тому, что шерсть у мышей становится коричневой, а не черной. У людей образование TRP-1 не до конца известно. Известно, однако, что он является регулирующим белком в процессе производства черного меланина (еумеланина). Его мутация приводит к последующему нарушению производства тирозиназы и, как следствие, пигмент синтезируется коричневый, а не черный.

Глазной альбинизм 1 (X-связанный рецессивный ГА/тип Неттелшопа-Фоллса — Nettleshop-Falls type) затрагивает только глаза. У пациентов с ГА 1 нормальная кожа, которая, однако, может быть несколько бледнее, чем у ближайших родственников. Глазные проявления ГА 1 похожи на ГКА: пониженная острота зрения, ошибки рефракции, гипопигментация фундуса, отсутствующий фовеальный рефлекс, косоглазие, прозрачность радужки и posterior embryotoxon у 30 % пациентов (подразумевается дисгенезис переднего сегмента). Присутствие нистагма иногда приводит к неправильному диагнозу врожденного моторного нистагма.

Аутосомально-рецессивный глазной альбинизм (АРГА) АРГА был впервые описан в 1970-е, основываясь на нескольких семьях, в которых дети у нормально пигментированных родителей имели все признаки ГА, но при этом не имели нормальную пигментацию кожи. АРГА был классифицирован как аутосомально-рецессивный из-за того, что болезни были подвержены представители обеих полов. Однако, было доказано, что АРГА не является отдельной болезнью. Фактически генетический анализ показал, что некоторые пациенты с диагнозом АРГА имели также нарушения гена тирозиназы или P-гена. Из всех пациентов с диагнозом АРГА, 14 % имели мутацию гена тирозиназы на хромосоме 11, превращая болезнь в ГКА 1. Другие 36 % имели нарушения P гена на хромосоме 15, превращая болезнь в ГКА 2. 50 % не имели нарушений ни в гене тирозиназы, ни в P гене.

 

Синдром Прадера-Вилли (PWS) и синдром Ангельмана (AS):

Вызываются делецией части 15q11-13 хромосомы, того самого участка, ответственного за ген P-белка. В ГКА 2 мутация гена P близка к участку гена PWS или AS. Около одного процента пациентов с PWS и AS имеют ГКА 2. Как PWS, так и AS вызываются одинаковой хромосомной делецией, но каждый из них имеет свой отдельный фенотип, благодаря геномному импринтингу. Если делеция происходит в отцовской полосе 15q11-13, то это приводит к PWS. Однако, если та же самая мутация происходит на хромосоме, унаследованной по материнской линии, то это приводит уже к AS. Причина этого неизвестна.

Тесная связь с ГА 1 Х-связанный ихтиозсиндром Каллмана (Kallmann), X-связанная рецессивная хондродисплазия punctata, поздненачинающаяся сенсорная глухота, микрофтальмия и линейные нарушения кожи (microphthalmia and linear skin defects — MLS) — все они близко связаны с геном ГА 1. Все эти сопредельные генные синдромы включают нарушения в регионе Xp22.3. Когда пораженный регион включает ген ГА 1, проявляется альбиносный фенотип.

 

Синдром Hermansky-Pudlak (HPS):

Включает глазо-кожный альбинизм, тромбоцитарный дефицит и нарушение лизосомально-цероидной аккумуляции, приводящее к накоплению сероида в тканях тела. Это аутомоно-рецессивное наследственное нарушение впервые было описано в Чехословакии Германским и Пудлаком (Hermansky and Pudlak). Этот синдром часто встречается в Пуэрто-Рико. Ген HPS был локализован в band 10q23.1-23.3. Кожная пигментация может варьироваться от полного ее отсутствия до почти нормальной кожи в сочетании с нистагмом, косоглазием, фовеальной гипоплазией, гипопигментацией сетчатки и пониженной остротой зрения. Поздние осложнения HPS включают внутритканевый легочный фиброзис, воспалительные кишечные заболевания, почечную недостаточность и кардиомиопатию, вызванную цероидными отложениями.

 

Синдром Chediak-Higashi (CHS):

Аутосомно-рецессивное нарушение, сопровождаемое альбинизмом, повышенной восприимчивостью к инфекциям и недостатком активности естественных киллеров. Эта редкая болезнь вызывается мутацией в band 1q42.1-q42.2, но точный ген, ответственный за CHS, неизвестен. Пигмент волос, кожи и глаз при CHS уменьшен, но пациент обычно не выглядит типичным альбиносом. Цвет волос — белый или светло-коричневый. Цвет кожи — от кремово-белого до грифельно-серого. Радужка пигментирована, нистагм и светобоязнь иногда присутствуют, а иногда — нет.

 

Пьебалдизм (Piebaldism): 

Необычная врожденная лейкодермия с аутосомно-доминантным типом наследования. Болезнь известна с древнейших времен. Ее описания имеются еще в древнегреческих и древнеримских трактатах. Широко известно наличие пьебалдизма в семействе английского короля Эдварда III. Частота заболевания около 1:17000. Поражаются одинаково и мужчины, и женщины любых рас. Характеризуется болезнь наличием депигментированных витилигоподобных пятен с гиперпигментированными вкраплениями и белой пряди волос на голове. Процесс начинается с появления белого пятна на лбу по средней линии с обесцвечиванием волос. Затем депигментированные пятна выявляются и в других местах, чаще на коже живота с переходом на грудь и спину, исключая среднюю линию; на коже предплечий, ног (от середины бедра до середины голени). Кроме того, наблюдается вовлечение в процесс слизистых. Характерным признаком является наличие внутри белых пятен неравномерно (нормально и гипер-) пигментированных участков размером до 1 см в диаметре. Кроме того, наблюдается депигментация бровей и ресниц. Общее состояние больных при истинном пьебалдизме не страдает. Когда же, в отдельных случаях, наряду с кожными изменениями наблюдается определенная патология со стороны других органов и систем, то это уже трактуется как тот или иной синдром. 

 

Туберозный склероз (Sclerosistuberosus);

 

Бурневилля-Прингля (Bourneville-Pringle) синдром:   

Болезнь Бурневилля–Прингля (туберозный склероз) — гетерогенное, генетически детерминированное заболевание, характеризующееся гиперплазией производных экто- и мезодермы, поражением кожи, нервной системы и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах. В 1880 г. описание болезни опубликовано Д. М. Бурневиллем и в 1890 г. Дж. Дж. Принглом.  Болезнь Бурневилля–Прингля наследуется по аутосомно-доминантному типу, отличается варьирующей экспрессивностью и неполной пенетрантностью. Развитие болезни определяется сцеплением с локусами 9q34 (первого типа — TSC1), Ilql4—llq23 и 16р13.3 (второго типа — TSC2). Имеются данные о наличии мутации гена на 12-й хромосоме. Частота болезни Бурневилля–Прингля составляет 1:30 000 населения. Распространенность среди новорожденных варьирует до 5–7 случаев на 100 000 новорожденных. В ангиофибромах наблюдается разрастание соединительной ткани, пролиферация мелких сосудов, преимущественно капиллярного типа, расширение их просветов. Соединительнотканные невусы при болезни Бурневилля–Прингля представлены коллагеномами. Эпителий обычно без особенностей, но может быть изменен по типу эпидермального невуса. Дерма утолщена за счет гипертрофированных коллагеновых волокон. Клинические симптомы болезни Бурневилля–Прингля появляются в первые годы жизни, но могут существовать с рождения. Процесс постепенно прогрессирует, особенно в период полового созревания. Кожа поражена в 96% случаев. Кожные проявления болезни Бурневилля–Прингля представлены ангиофибромами и фиброматозными очагами на лице, околоногтевыми фибромами, шагреневыми бляшками, гипомеланотическими пятнами, пигментными пятнами цвета «кофе с молоком».

 

Чедиака-Штайнбринка-Хигаси (Chediak-Steinbrinck-Higashi) синдром:

Заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома - гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области. Редкое заболевание, характеризующееся тяжелыми повторными гнойными инфекциями, парциальным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, развитием лимфопролиферативного синдрома, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. Иммунодефицит при синдроме Чедиака-Хигаши обусловлен, в первую очередь, нарушением функции фагоцитоза в клетках гранулоцитарного и макрофагального ряда и проявляется склонностью к гнойным и грибковым инфекциям. Кровоточивость связана с дефектом высвобождения фомбоцитаркых гранул. Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси - рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика - эпизоды судорог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная отсталость. Прогноз неблагоприятен. При лечении синдрома Чедиака-Хигаси принимаются симптоматические меры, защита кожи и глаз от инсоляции. В лечении инфекционных эпизодов - комбинация антибиотиков широкого спектра действия. При развитии гемофагоцитоза показана полихимиотерапия с включением глюкокортикосероидов (преимущественно дексаметазона), винкристина, этопозида, эндолюмбальными введениями метотрексата, заместительной терапией компонентами крови. Единственный радикальный метод лечения, как и при многих других первичных иммунодефицитах, - аллогенная трансплантация костного мозга.

 

Варденбурга-Кляйна (Waardenburg-Klein) синдром: 

Представляет собой сложный порок развития. Отличается, прежде всего, более выраженной, чем при истинном пьебалдизме, кожной патологией. Очаги депигментации в данном случае, так же, как и при истинном пьебалдизме, обычно усеяны мелкими островками гиперпигментации. Это придает коже пестрый вид («серый в яблоках»). Располагаются они в основном на нижних конечностях; волосы в очагах поражения также обесцвечены; по средней линии волосистой части головы имеются пряди обесцвеченных волос. Кроме того, частым симптомом является гипертрихоз преимущественно медиальных участков бровей, других участков лица, конечностей, поясницы. Еще одним кожным симптомом является межпальцевый кератоз ладоней и подошв. Вторая группа костных симптомов, наблюдается в виде дисплазии лицевого скелета (с расширением переносицы, смещением внутренних углов глазных щелей и слезных точек в латеральную сторону); расщепления позвонков со спинномозговыми и черепномозговыми грыжами; гипоплазии или аплазии костей и суставов. Третья группа органных симптомов проявляется врожденной глухотой, стенозом аорты, незаращением мезжелудочковой перегородки сердца. Передается данный синдром по аутосомно-доминантному типу.

 

Менде (Mende) синдром: 

Альбинизм, внешний вид, как при болезни Дауна, широкая спинка носа, блефарит, сращение бровей, ушные раковины увеличены. Врожденная расщелина губ, отставание в развитии зубов. Дебильность.

 

Зипрковского-Марголиса (Ziprkowscki-Margolis) синдром:

Редкое врожденное заболевание, впервые описанное у 14 членов одной египетско-еврейской семьи и характеризующееся глухонемотой, гетерохромными радужками и похожей на пьебалдическую гипопигментацией кожи и волос. Круглые, овальные или географические гиперпигментированные пятна появляются во врожденно амеланотичных участках кожи, расположенных главным образом на туловище, конечностях и редко на голове, которая обычно при этом покрыта белыми волосами. Синдром наблюдается у мужчин, что является характерной Ч-связанной рецессивной чертой.

«Клиника витилиго» Телефон +7 (499) 795-13-62 г. Москва, Новый Арбат, Мал.Николопесковский пер. д.8

Новости